Dr Jeanne Amiel – INSERM U-781 - Hôpital Necker - Enfants Malades 149, rue de Sèvres - 75743 Paris cedex 15 - France

Les formes retardées de syndrome d’Ondine représentent un groupe hétérogène sur le plan clinique et génétique. Les premiers cas de syndrome d’Ondine décrits sont « acquis » et d’origine traumatique, vasculaire, tumorale ou infectieuse (Severinghaus and Mitchell, 1962). La majorité des formes idiopathiques et retardées d’HVAC sont isolées. Une mutation de PHOX2B n’est identifiée que dans la moitié des cas environ. Dans notre série de 15 cas de forme retardée d’HVAC avec mutation de PHOX2B aucun n’a développé de TSNS (Trochet et al., 2008). Certains patients atteints de forme retardée d’HVAC développent également un syndrome hypothalamique qui précède les troubles ventilatoires. Ce syndrome est rare et toujours sporadique (Katz et al., 2000) (Ize-Ludlow et al., 2007). Aucune mutation de PHOX2B n’a été identifiée dans ce groupe de patients. La description précise du phénotype de ces patients nous a paru indispensable pour orienter l’étude de gènes candidats et nous avons collecté une série de 13 patients (de Pontual et al., 2008). La présentation clinique de ces patients est stéréotypée. Le premier symptôme est une obésité très rapidement progressive qui apparaît entre 6 mois et 7 ans, suivi de troubles du bilan hydrosodé, d’anomalies endocriniennes, d’une hypoventilation centrale nécessitant une ventilation mécanique et d’une dégradation des fonctions cognitives. Il existe une prédisposition tumorale très forte chez ces patients puisque près de la moitié d’entre eux (5/13) développent un neuroblastome. L’hypothèse d’une origine paranéoplasique a été posée (Ouvrier et al., 1995) et l’hypothèse d’une maladie auto-immune est également possible. Ceci n’exclut pas le rôle de facteur(s) génétique(s) dans ce syndrome sur les arguments i) de la description d’une forme familiale avec récidive dans la fratrie dans notre série, ii) de l’association d’autres signes de dysfonctionnement du SNA chez ces patients et iii) et de l’existence de modèles animaux monogéniques de dysfonctionnement hypothalamique associé à une hypoventilation. L’étude de gènes candidats pour ce syndrome est en cours. Nous avons dors et déjà exclu les gènes PHOX2B, ASCL1 et NECDIN par séquençage direct de la séquence codante chez 9 patients.

L'AFSOndine a alloué 5 000€ à ce projet en 2009.

Dr Jorge Gallego – INSERM U 676 - Equipe "Contrôle respiratoire néonatal" - Hôpital Robert-Debré, 75019 Paris - France 

Le contexte

Les travaux antérieurs sur la souris ont montré que gène dont la mutation est à l'origine du syndrome d'Ondine, Phox2b, est important pour le contrôle de la respiration à la naissance. Des souris dont l'un des allèles du gène Phox2b a été invalidé (les souris knock-out Phox2b) présentent des anomalies respiratoires, particulièrement les réponses ventilatoires à l'hypercapnie et à l'hypoxie, et dépendent de la température ambiente (4, 5). Plus récemment, les recherches ont montré que des souris knock-in Phox2b présentant les expansions d'alanine les plus fréquemment rencontrées chez les patients (+7 alanines) présentent un phénotype respiratoire proche de celui des enfants atteints du syndrome d'Ondine (2). La mutation produit en effet un phénotype extrêmement sévère caractérisé par de fortes apnées et une sensibilité nulle à l'hypercapnie. Les animaux mutants ne survivent que quelques heures. Les anomalies respiratoires sont associées au défaut de développement de certains neurones de la base du cerveau impliqués dans la sensibilité à l'hypercapnie (le noyau rétrotrapézoïde), et dans la génération du rythme respiratoire à la naissance.

Objectifs du projet

  1. explorer le phénotype non-respiratoire des mutants knock-in (rythme cardiaque, thermorégulation, capacité d’autoressuscitation
  2. évaluer des stratégies thérapeutiques.

Les nouveaux traitement testés expérimentalement sur les souris knock-in Phox2b sont la naloxone, dont nous avons déjà commencé l'étude, et qui donne des résultats prometteurs, et une ampakine. Celle-ci appartient à une nouvelle famille de molécules qui ont des effets activateurs de la respiration chez certains mutants murins. Les ampakines ont aussi pour effet de stimuler la production de BDNF (brain-derived neurotrophic factor), un facteur impliqué dans les mécanismes d'adaptation respiratoire.

 L'intérêt des mesures non-respiratoires dans cette étude est d'abord de mieux comprendre l'impact de la mutation Phox2b sur les fonctions vitales à la naissance. Nous souhaitons aussi détecter d'éventuels effets toxiques des deux traitements étudiés sur des animaux nouveau-nés, conformément aux nouvelles réglementations sur les médicaments pédiatriques et aux recommandations de l'Agence Européenne du Médicament (EMEA).

Programme

Nous utiliserons notre plate-forme d'exploration fonctionnelle néonatale, brevetée en 2006, qui permet d’enregistrer simultanément et de manière non-invasive la respiration, l’électrocardiogramme, la température corporelle, et les stades de veille-sommeil. Les géniteurs knock-in Phox2b, commandés à l'Institut Clinique de la Souris (Strasbourg) sont à nouveau disponibles et permettent la poursuite de ce programme de recherches. Les expériences sur la naloxone sont actuellement poursuivies, et seront suivies par le tests des ampakines (fournies par le laboratoire Servier et disponibles).

Utilisation des crédits

Les crédits seront utilisés à assurer :

  1. les coût d'entretien et d'hébergement des souris dans la nouvelle animalerie agréée de Robert Debré)
  2. l'achat des produits nécessaires au génotypage (c'est-à-dire, à établir au sein d'une portée, quels sont les animaux porteurs de la mutation)
  3. les frais de publication des résultats.

L'AFSOndine a alloué 10 000€ à ce projet en 2009.