Prise en charge du Syndrome d’Ondine (directive ATS)



Le syndrome d’Ondine et sa prise en charge

Coup de projecteur sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénital – le syndrome d’Ondine – et sa prise en charge

Spotlight on the congenital central hypoventilation syndrome (Ondine’s curse) and its management

 

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La Revue des Maladies Respiratoires publie la traduction de la « Déclaration officielle de politique clinique de l’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénital » [1

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle fournit l’occasion de mettre en lumière une pathologie respiratoire d’origine génétique extrêmement rare puisque son incidence était estimée en 2005 à une naissance pour 200 000 [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette incidence pourrait être sous-estimée selon les données plus récentes [1

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Considérée comme une maladie du nouveau-né et du nourrisson depuis les premières descriptions des années 1970, la pathologie a ensuite été découverte chez des patients plus âgés, adolescents et adultes. Parallèlement, de plus en plus de patients pris en charge dans leur enfance par les pédiatres atteignent maintenant l’âge adulte. Il devient donc indispensable que la communauté des pneumologues soit sensibilisée à cette maladie.

Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénital (SHACC), communément appelé syndrome d’Ondine, est une pathologie qui affecte au premier chef la commande centrale de la ventilation. Sa défaillance entraîne une hypoventilation qui est toujours profonde pendant le sommeil, ainsi qu’une altération sévère ou totale de la sensibilité respiratoire à l’hypercapnie et à l’hypoxémie. Les patients sont ainsi dépourvus des signaux d’alerte que les sensations respiratoires et la dyspnée fournissent habituellement. À l’éveil, les influences corticales qui s’exercent sur la ventilation permettent en général le maintien d’une activité ventilatoire spontanée. Elle peut être suffisante à maintenir la normocapnie chez la plupart des patients, mais une hypoventilation diurne peut survenir dans de rares cas. Dans les cas les plus sévères, une assistance ventilatoire permanente peut être nécessaire. Les patients atteints de SHACC ont un contrôle respiratoire volontaire normal. Cette particularité a initialement fait penser que la maladie s’apparentait à la malédiction jetée par la nymphe mythologique Ondine à son amant, le condamnant à penser à respirer pour survivre. C’est ainsi que le mythe a donné son nom à la maladie. En réalité, et fort heureusement, il est probable que des phénomènes d’automatisation corticale permettent aux patients atteints de SHACC de respirer à l’éveil sans penser spécifiquement à déclencher chacune de leur respiration.

L’assistance ventilatoire est un support de vie du patient atteint du SHACC, imposant la fréquence respiratoire et le volume courant toujours pendant le sommeil et parfois aussi à l’éveil, que l’interface avec le ventilateur soit une trachéotomie ou un masque nasal ou facial. Parce que les patients atteints de SHACC ne déclenchent par définition pas leur ventilateur, l’assistance ventilatoire doit toujours être administrée avec un mode de type « contrôlé ». Elle doit être augmentée si les besoins ventilatoires augmentent comme en cas de fièvre ou d’infection. Enfin, les patients doivent être placés sous assistance ventilatoire en cas de trouble de la vigilance, qu’il soit physiologique comme une somnolence postprandiale ou pathologique comme une ivresse aiguë ou un coma. Le pneumologue joue donc un rôle essentiel dans le traitement des personnes affectées par le SHACC. S’il constitue la clef de voûte de la prise en charge, il ne doit toutefois pas rester isolé.

La défaillance ventilatoire n’est en effet que la partie la plus visible d’une atteinte globale du système nerveux autonome. Les manifestations en sont nombreuses. Seules quelques-unes unes seront citées ici, à titre d’exemples. Au plan cardiovasculaire, les patients peuvent souffrir de troubles de la conduction sino-atriaux nécessitant l’implantation d’un stimulateur cardiaque. Ils peuvent présenter des troubles de la régulation de la pression artérielle, souvent sous forme d’hypotension orthostatique. L’hypertension artérielle pulmonaire est, quant à elle, en général la conséquence d’une assistance ventilatoire insuffisante. Au plan digestif, de nombreux patients souffrent de reflux gastro-œsophagien. Le SHACC prédispose à la maladie de Hirschsprung qui est une anomalie du développement du système nerveux entérique dont le traitement est chirurgical et aux tumeurs issues des cellules de la crête neurale (neuroblastome, ganglioneurome, par exemple). Au plan ophtalmologique, le SHACC est souvent associé à des troubles de l’oculomotricité intrinsèque ou extrinsèque. Enfin, les patients souffrant de SHACC sont peu sujets à la fièvre ce qui les prive, eux et leurs médecins, d’un signal d’alerte important en cas d’infection.

Des atteintes multiples dont les patients peuvent souffrir, il découle que la prise en charge du SHACC doit être multidisciplinaire. Autour du pneumologue, devront intervenir le médecin généraliste, le cardiologue, le gastro-entérologue, l’otorhinolaryngologiste pour le contrôle de la trachéotomie ou des voies aériennes supérieures en cas de ventilation au masque, le somnologue qui par des polysomnographies régulières s’assurera de la qualité de l’assistance ventilatoire pendant le sommeil, le psychologue et éventuellement le psychiatre, voire d’autres spécialistes si nécessaire.

Comme le SHACC est le plus souvent découvert à la naissance ou peu après, la prise en charge initiale des patients est en général assurée par des équipes de pédiatres. L’origine génétique de la maladie a été démontrée en 2003 par notre groupe [4

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le gène responsable est le gène PHOX–2B qui code un facteur de transcription clef pour le développement du système neurovégétatif. Les mutations sont hétérozygotes et la nature de la mutation explique une partie de la variabilité de la présentation clinique de la maladie i.e. âge de début des signes ventilatoires et pathologies associées (maladie de Hirschsprung et neuroblastome). En effet, le diagnostic moléculaire du SHACC a permis de découvrir des formes moins sévères, se révélant tardivement, à l’adolescence ou à l’âge adulte. D’une pathologie pédiatrique rare, le SHACC devient progressivement une maladie qui concerne les médecins d’adultes. Le diagnostic repose maintenant sur l’identification d’une mutation du gène PHOX–2B . L’enquête génétique familiale est indispensable car si la mutation est le plus souvent survenue de novo chez le cas index, certaines mutations peuvent être héritées d’un parent asymptomatique qui n’exprime pas la maladie dans le cadre des formes tardives ou qui porte la mutation à l’état de mosaïque somatique. Il existe un risque de récidive pour la descendance de ces couples et cela justifie une consultation de conseil génétique. Les sujets atteints ont eux un risque de transmission à la descendance de 50 %. Le suivi adapté des grossesses de mères atteintes est un nouveau défi dans la prise en charge de cette pathologie et celles-ci, encore rares, on pu être menées à terme. Si le fœtus est atteint et que les parents ont choisi de poursuivre la grossesse, la prise en charge de l’enfant à naître pourra être anticipée.

Maladie rare à prise en charge complexe, le syndrome d’Ondine a bénéficié, en 2004, de la labellisation d’un centre de référence « maladie rare » coordonné par le Dr Ha Trang [5

Cliquez ici pour aller à la section Références], l’une des auteurs de la « Déclaration officielle de politique clinique de l’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénital » [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce centre comporte trois branches. La première est la branche pédiatrique. Elle mobilise une équipe de pédiatres de l’hôpital Robert-Debré à Paris, coordonnée par le Dr Trang. La deuxième branche, dévolue à la prise en charge des patients adultes, est localisée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris où elle est coordonnée par le Pr Christian Straus. Elle s’appuie sur une équipe multidisciplinaire composée de pneumologues, de physiologistes fonctionnalistes, de cardiologues, d’hépato-gastro-entérologues, de somnologues, d’endocrinologues et de gynécologues médicaux, d’otorhinolaryngologistes, d’une psychiatre et d’une psychologue. La branche « adultes » du centre de référence pour le syndrome d’Ondine propose, à tous les patients qu’elle suit, la réalisation d’un bilan annuel, le plus souvent en hospitalisation conventionnelle d’une semaine environ, afin de suivre l’évolution de la maladie. Si besoin, les patients peuvent bénéficier de bilans plus rapprochés voire de soins qui nécessitent une structure spécialisée. Un numéro de téléphone spécifiquement dédié (01 42 17 85 79) permet enfin aux patients adultes et à leurs médecins d’obtenir 24heures sur 24 des conseils auprès de la réanimation du service de pneumologie et réanimation médicale de l’hôpital Pitié-Salpêtrière. La troisième branche du centre de référence se consacre à la recherche et à l’analyse génétique du gène PHOX–2B ainsi qu’au conseil génétique des patients et de leur famille. Elle est coordonnée par le Pr Jeanne Amiel.

Une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie dans l’objectif d’une amélioration des traitements est, bien sûr, l’une des principales préoccupations des équipes qui prennent les patients en charge. Plusieurs équipes françaises conduisent donc des recherches sur le SHACC, que ce soit chez l’être humain ou sur des modèles animaux. La découverte du gène responsable du SHACC a permis de créer un modèle de souris portant la mutation la plus fréquemment identifiée chez l’homme dans le gène orthologue et qui reproduit la maladie. L’étude de ces souris a montré que le noyau rétrotrapézoïde, une structure du tronc cérébral essentielle à la chémosensibilité, est absent [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce modèle ouvre de nouvelles perspectives d’étude et pourra être utilisé pour tester un traitement pharmacologique.

À l’heure actuelle, l’assistance ventilatoire mécanique demeure le support de vie des patients souffrant de SHACC. La grande majorité des patients n’en sont dépendants que pendant le sommeil. Certains toutefois souffrent d’hypoventilation même à l’éveil, pouvant nécessiter une assistance ventilatoire permanente. Il existe des ventilateurs mécaniques portables mais leur impact sur l’autonomie des patients est considérable. Le recours à la stimulation phrénique implantée est alors indiqué. Deux types de stimulateur sont disponibles en France. Le premier à avoir été inscrit, en 2010, sur la liste des produits remboursables, est un boîtier externe, porté à la ceinture, et connecté à des électrodes implantées sur le point moteur du diaphragme, dans sa face inférieure, par voie abdominale. Les électrodes émergent de l’abdomen par un trajet sous-cutané. Les stimulations sont souvent douloureuses et nécessitent donc un réglage délicat. Le second type de stimulateur n’a été inscrit sur la liste des produits remboursables que plus tardivement, en 2011. Les électrodes sont implantées sur les nerfs phréniques par thoracotomie et connectées à des antennes réceptrices placées sous la peau. Le boîtier de stimulation est quant à lui connecté à des antennes émettrices placées sur la peau en regard des antennes réceptrices. Ce système s’affranchit d’une effraction cutanée mais les antennes émettrices sont relativement encombrantes et fragiles. Il s’avère cependant plus adapté au traitement du SHACC car il n’occasionne, en général, pas de douleur. À ce jour, il n’existe qu’un seul centre en France habilité à porter l’indication d’une stimulation phrénique implantée. Il s’agit du service de pneumologie et réanimation médicale du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles-Foix, à Paris. Ce service fait partie de la branche du centre de référence pour le syndrome d’Ondine qui prend en charge les patients adultes.

Au-delà de l’amélioration des dispositifs d’assistance ventilatoire, le Graal des chercheurs est actuellement de trouver un traitement pharmacologique de la défaillance ventilatoire. À cet égard, l’observation fortuite chez deux patientes adultes d’une restauration de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie concomitante de la prise à visée contraceptive d’un puissant progestatif, le désogestrel, ouvre de nouvelles perspectives [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un essai clinique (NCT01243697) promu et financé par l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris et soutenu financièrement par l’Association française du syndrome d’Ondine (AFSO) est actuellement en cours à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, afin d’évaluer l’intérêt de cette molécule chez les patientes assez âgées pour la prendre. L’objectif ultime de cet essai est d’évaluer si le sevrage de la ventilation mécanique pourrait être possible grâce au désogestrel. Même si ce but idéal n’était pas atteint, une restauration de sensations respiratoires serait déjà intéressante car elle pourrait accroître la sécurité des patientes en déclenchant une alarme interne en cas de dégradation respiratoire trop intense.

Le possible effet stimulant de progestatifs sur la chémosensibilité dans le SHACC, alors même que les données obtenues chez l’animal suggèrent que les neurones du tronc cérébral essentiels à cette fonction sont absents, souligne que le circuit neuronal de la chémosensibilité reste incomplètement élucidé. Or, l’immense majorité des patients, encore enfants actuellement, atteindront l’âge adulte et l’histoire naturelle de la maladie reste à décrire. Il sera donc nécessaire de suivre les patients avec attention. Cette tâche incombera en premier lieu aux pneumologues pour qui la publication par la Revue des Maladies Respiratoires de la traduction de la « Déclaration officielle de politique clinique de l’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénital » [1

Cliquez ici pour aller à la section Références] est donc particulièrement bienvenue. De plus, le centre de référence du syndrome d’Ondine coordonne le Registre du syndrome d’Ondine et des hypoventilations centrales rares. Le signalement des nouveaux cas est fortement encouragé.

Auteurs

H. Trang a, b , J. Amiel a, c, e , C. Straus a, d, ?, f

a Centre de référence du syndrome d’Ondine, 75019 Paris, France

b Service de physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Robert-Debré, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75019 Paris, France

c Service de génétique médicale, hôpital Necker–Enfants malades, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75015 Paris, France

d Service d’explorations fonctionnelles de la respiration, de l’exercice et de la dyspnée, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

e Inserm U781, université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, institut Imagine, 75015 Paris, France

f UPMC université Paris 06, ER 10 UPMC, 75013 Paris, France

? Auteur correspondant.

Déclaration d’intérêts

H. Trang déclare avoir perçu un financement de l’European Agency for Health and Consumers (EAHC) de la Commission européenne pour travaux de recherche et participation à des groupes d’experts. L’Association française du syndrome d’Ondine (association de patients et de leurs familles) a versé à l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris une contribution financière pour conduire une étude, dont Christian Straus est l’investigateur principal. J. Amiel n’a pas de conflit d’intérêt.

Références

[1]
Weese-Mayer D., Berry-Kravis E.M., Ceccherini I., et al. Édition française de la déclaration officielle de politique clinique de l’American Thoracic Society sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire Centrale congénitale. Bases génétiques, diagnostic et prise en charge Rev Mal Respir 2013 ; 10.1016/j.rmr.2013.03.007
[2]
Weese-Mayer D., Berry-Kravis E.M., Ceccherini I., et al. An of?cial ATS clinical policy statement: congenital central hypoventilation syndrome. Genetic basis, diagnosis and management Am J Respir Crit Care Med 2010 ; 181 : 626-644 [cross-ref]
[3]
Trang H., Dehan M., Beaufils F., et al. The French congenital central hypoventilation syndrome registry: general data, phenotype, and genotype Chest 2005 ; 127 : 72-79 [cross-ref]
[4]
Amiel J., Laudier B., Attié-Bitach T., et al. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome Nat Genet 2003 ; 33 : 459-461 [cross-ref]
[5]
Arrêté du 19 novembre 2004 portant labellisation de centres de référence pour la prise en charge des maladies rares. NOR : SANH0424005A. Journal Officiel de la République française du 28 novembre 2004, texte 43 sur 110.
[6]
Dubreuil V., Ramanantsoa N., Trochet D., et al. A human mutation in Phox2b causes lack of CO2 chemosensitivity, fatal central apnea, and specific loss of parafacial neurons Proc Natl Acad Sci U S A 2008 ; 105 : 1067-1072 [cross-ref]
[7]
Straus C., Trang H., Becquemin M.H., et al. Chemosensitivity recovery in Ondine’s curse syndrome under treatment with desogestrel Respir Physiol Neurobiol 2010 ; 171 : 171-174 [cross-ref]
[?]
Site Internet du centre de référence du syndrome d’Ondine : www.ondinefrance.org ; site Internet européen du syndrome d’Ondine www.ichsnetwork.eu.
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