En mars 2003, l’équipe de recherche Necker (France) a établi que la mutation du gène PHOX2B était l’agent causal du CCHS. Les mutations peuvent suivre une mutation d’expansion polyalanine (PARM) ou un modèle de mutation d’expansion non polyalanine (non PARM). Avec le développement d’un modèle de souris, on apprend beaucoup sur cette maladie très rare. Pour comprendre la base génétique du Syndrome d’Ondine, une compréhension de base de la génétique est nécessaire.
La génétique est l’étude des gènes et des modèles d’héritage. En tant que domaine scientifique, il est relativement nouveau. Le père de la génétique moderne est Greger Mendel, un moine qui a vécu dans les années 1850. Ses expériences sur l’accouplement des plantes ont montré que les traits étaient hérités discrètement sous la forme d’un gène. Chaque trait est contrôlé par deux gènes, mais chaque parent ne peut donner qu’un seul gène à une progéniture. Le travail de Mendel a été perdu pour la communauté scientifique jusqu’au début des années 1900, lorsque les chromosomes et la division cellulaire ont été découverts. Il a fallu encore 50 ans pour que l’ADN soit identifié comme matériel génétique. Hershey et Chase ont définitivement montré, dans l’une des expériences les plus élégantes du XXe siècle, l’ADN était le matériel génétique. Quelques années plus tard, Watson et Crick ont découvert la structure de l’ADN. Avec cette découverte, le fonctionnement de l’ADN a été réalisé. L’ADN contrôle l’héritage grâce à l’auto-réplication qui permet aux cellules filles d’hériter du matériel génétique d’une cellule mère. L’ADN contrôle l’activité cellulaire (métabolisme) grâce à la production de protéines. Les protéines sont des molécules cellulaires qui font tout le travail dans la cellule. L’auto-réplication et la production de protéines sont le dogme central de la génétique moderne. En raison de ces découvertes, nous savons que nous vivons à une époque de manipulation génétique jamais vue auparavant, appelée l’âge génomique.
Un gène est une petite partie de l’ADN. Les gènes ne constituent qu’une TRES petite partie de tout l’ADN de la cellule, environ 1% de l’ADN est du matériel génétique. Seules les séquences codant pour des protéines (ou des produits ARN) sont considérées comme des gènes. Les gènes humains sont répartis entre les régions codantes et non codantes. Seules les régions codantes constituent une protéine. L’ADN avec les protéines est contenu dans le noyau d’une cellule dans une structure appelée chromosome. L’ADN est composé de lettres chimiques appelées A (adénine), T (thymine), G (guanine) et C (cytosine). Ces lettres sont disposées dans une séquence spécifique et dirigent la mise en page (séquence) d’une protéine.
La cellule fonctionne en convertissant une séquence d’ADN spécifique en une séquence spécifique d’acides aminés, les éléments constitutifs des protéines. Ce processus se déroule en deux étapes, appelées transcription (l’ADN devient un message) et traduction (le message devient une protéine). Les gènes sont en fait constitués de régions codantes et non codantes. Les régions codantes sont transcrites et traduites en protéines.
La constitution génétique d’une personne est décrite comme le génotype. Le trait physique (couleur des yeux, fossettes, taches de rousseur…) que crée le génotype s’appelle le phénotype d’une personne. Dans le Syndrome d’Ondine: le génotype est le gène PHOX2B (normal est 20/20 – les deux gènes ont une répétition d’alanine très spécifique de 20 séquences dans la séquence) et le phénotype est le système nerveux autonome «normal» (SNA ) (le gène PHOX2B contrôle le développement du SNA).
Un trouble génétique est une maladie causée par des anomalies du matériel génétique (génome) d’un individu. Les troubles génétiques peuvent être classés comme (1) monogéniques, (2) multifactoriels, (3) chromosomiques et (4) mitochondriaux. Les gènes uniques sont hérités selon des schémas reconnaissables: autosomique dominant, autosomique récessif et lié à l’X par exemple. Les gènes peuvent être modifiés de plusieurs manières: des substitutions de bases (changer une base d’ADN pour une autre – on les appelle mutations faux-sens ou non-sens), des extensions (une partie du gène est répétée) ou des délétions (une partie du gène est manquante). Certaines mutations d’extension et de suppression sont appelées mutations de décalage de cadre si le cadre de lecture des gènes est modifié. Les changements dans PHOX2B sont des mutations monogéniques et classés comme mutations PARM ou Non-PARM (NPARM). Les mutations PARM sont des mutations d’extension (le patient reçoit des codes poly-alanine supplémentaires); NPARM peut être des mutations de substitution de base (faux-sens et non-sens) ou des mutations de délétion.
Dans les maladies génétiques multifactorielles, l’environnement et les modifications de plusieurs gènes déterminent la maladie (les maladies cardiaques, la maladie d’Alzheimer et le cancer en sont des exemples). Les maladies chromosomiques résultent de modifications importantes de la structure chromosomique (le syndrome de Down est un exemple de maladie chromosomique). Les maladies mitochondriales sont rares et dues à un ADN non nucléaire.
Lorsque les chercheurs étudient une maladie, ils espèrent identifier un gène associé à la maladie. Avec ces informations, ils essaient de comprendre le fonctionnement normal du gène et comment les altérations modifient cette fonction. L’identification et la compréhension de la fonction anormale des vers normaux peuvent conduire à de meilleures options de diagnostic et de traitement :
Le gène PHOX2B a un rôle dans le développement du système nerveux autonome (SNA). Le SNA fait partie du système nerveux périphérique (SNP) qui transmet des réponses du cerveau à divers muscles et glandes du corps. Le SNA régule les comportements involontaires et naturels tels que la respiration, la fréquence cardiaque, la glycémie et la température corporelle.
Le gène PHOX2B est un gène de contrôle homéotique ou maître. Ces gènes sont importants dans le développement du fœtus car ils régulent d’autres gènes. En fait, on sait que la protéine PHOX2B régule d’autres gènes ANS (PHOX2A, dopamine-β-hydroxylase et TLX-2 ont été identifiés à ce moment) en se liant à leur site d’activation (une région sur un gène appelé le promoteur). Cette liaison indique à ces gènes ce qu’il faut faire. Tous ces gènes doivent être exprimés (activés) correctement pour développer des réponses autonomes complètes / normales. Un gène PHOX2B muté entraîne plusieurs changements dans la fonction de la protéine: la transcription de ces autres gènes est perturbée, la liaison de l’ADN à ces gènes est réduite, les protéines mutées s’agglutinent (s’agrègent) dans le cytoplasme de la cellule et les protéines mutées sont relocalisées hors de le noyau et dans le cytoplasme. On pense que ces changements sont responsables du phénotype du Syndrome d’Ondine (pulsion respiratoire compromise, rythme cardiaque irrégulier, incapacité à contrôler la température corporelle…).
Bien que la plupart des patients d’origine Syndrome d’Ondine soient le produit d’une mutation de novo (toute nouvelle), une fois présente, la mutation hérite comme autosomique dominant. Un patient atteint du Syndrome d’Ondine a donc 50% de chances de transmettre le défaut à sa progéniture.
La différence entre PARM et NPARM réside dans le type de mutation du gène. Rappelez-vous qu’une mutation signifie simplement que l’ADN a CHANGÉ. PARM et NPARM décrivent COMMENT cela a changé. PARM signifie Poly Alanine Repeat Mutation. L’alanine est un acide aminé présent dans les protéines (rappelez-vous que les protéines font tout le travail dans la cellule; l’ADN décide quelle protéine va être fabriquée dans la cellule).
Dans une protéine PHOX2B «normale», il y a 20 alanines d’affilée. Pour obtenir une alanine dans la protéine, le gène doit la coder. Les gènes codent avec les lettres A, T, G, C dans une séquence particulière. L’acide aminé alanine est en fait codé par 4 séquences d’ADN distinctes – CGA, CGG, CGT ou CGC – À TOUT MOMENT, ces séquences sont vues dans le gène, l’alanine sera placée dans la protéine par la machinerie cellulaire qui fabrique les protéines. Donc, si l’ADN a une (1) séquence CGA -> la protéine qu’il fabrique obtient 1 alanine; 2 CGA -> 2 alanines; 20 CGA -> 20 alanines.
Les mutations PHOX2B PARM se produisent dans la troisième région codante du gène. Dans cette région, il existe une séquence de bases qui codent pour 20 alanines dans la protéine. Avec un PHOX2B muté, vous commencez à obtenir des séquences d’ADN supplémentaires codant pour l’alanine. Une personne, alors, avec un 20/25 a un chromosome (ADN) avec 20 séquences CGA qui met 20 alanines dans une protéine qui est normale -> il n’y a rien de mal avec cette protéine; sur l’autre chromosome de cette personne (rappelez-vous que tout le monde a 2 chromosomes ou gènes pour chaque trait), ils ont 25 séquences CGA qui mettent 25 alanines dans la protéine -> cette protéine ne fonctionne pas comme elle est censée le faire.
NPARM signifie simplement que la mutation PHOX2B n’est pas le résultat de séquences d’alanine supplémentaires (pensez à CGA) causant le problème. Dans NPARM, le gène est modifié d’une autre manière dans différentes régions codantes de PHOX2B. Peut-être y a-t-il eu un seul changement de base (substitutions de bases) dans une séquence d’ADN qui a changé l’acide aminé dans la protéine, endommageant la protéine, altérant sa fonction cellulaire. Ces mutations sont beaucoup plus difficiles à détecter – car de petits changements sont en cours. Ces mutations sont détectées par l’analyse de la séquence d’ADN – vous devez isoler l’ADN et le séquencer base, par base, par base, par base… jusqu’à ce que vous voyiez ce qui ne va pas. Les mutations PARM sont plus faciles à détecter car à mesure que le gène se développe avec plus de séquences d’alanine, l’ADN devient PLUS GRAND de nombreuses séquences (une expansion à 25 alanines dans la protéine ajouterait 15 bases au gène). L’ADN peut être facilement séparé par taille – un gène 20 se séparera d’un gène 25 sur un gel – facile à voir, facile à saisir.
Certaines mutations NPARM sont causées par des délétions de paires de bases multiples qui provoquent un décalage du cadre de lecture du gène. Ces mutations produisent généralement une maladie grave.
En raison de la réduction du prix du séquençage des gènes, la plupart des centres de tests génétiques séquencent maintenant le gène PHOX2b pour déterminer si un patient est atteint du Syndrome d’Ondine.
On pense généralement que plus le patient a une expansion d’alanine, plus le phénotype du Syndrome d’Ondine est complexe. Les NPARM sont généralement considérés comme plus sévèrement affectés que les PARM. Mais chaque patient atteint du Syndrome d’Ondine est unique : il y a 20/27 patients qui dépendent d’une ventilation 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, tandis que les autres 20/27 patients sont uniquement dépendants de la ventilation pendant la nuit. Il en va de même pour les NPARM, alors que beaucoup sont complexes, certains sont très légers. Le phénotype du Syndrome d’Ondine est très variable. Chaque cas doit ensuite être examiné et traité en fonction des symptômes présentés par le patient, ainsi qu’en tenant compte du nombre et du type de mutation pour donner des indices sur la façon dont la maladie peut se présenter. Se fier simplement au numéro ou au type de mutation comme description «absolue» du phénotype est déconseillé.
