La Recherche en France

De nombreux laboratoires de recherche académiques travaillent sur le syndrome d’Ondine à travers le monde.

Cette recherche s’est développée dans les années 1980 et a été grandement accélérée par l’identification du gène responsable de la maladie, PHOX2B, par l’équipe du Professeur Stanislas Lyonnet en 2003 au sein d’un laboratoire de l’hôpital Necker en France.

Une deuxième avancée majeure dans la recherche sur le syndrome d’Ondine a été le développement d’un modèle murin Ondine reproduisant la maladie par l’équipe du Docteur Jean-François Brunet en 2008 au sein d’un laboratoire de l’Ecole Nationale Supérieure à Paris, permettant ainsi l’accès à un modèle animal sur lequel tester des molécules avant de potentiellement transférer les résultats vers la clinique et les patients.

A ce jour, les équipes françaises de recherche qui travaillent sur le syndrome d’Ondine sont les principaux acteurs de la recherche translationnelle (c’est-à-dire tournée vers la thérapeutique et la translation vers l’humain) menée sur la pathologie. Toutes ces équipes suivent des stratégies scientifiques parallèles et sont soutenues financièrement de façon conséquente par l’Association Française du Syndrome d’Ondine, permettant ainsi de grandement accélérer leurs travaux de recherche.

L’une des  stratégies aujourd’hui adoptée par les équipes de recherche consiste à cibler des molécules en repositionnement, c’est-à-dire des molécules qui sont déjà utilisées pour d’autres pathologies et ont donc obtenu une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), ou des molécules qui ont déjà franchi avec succès des essais cliniques de phase I consistant à dérisquer la toxicité et les éventuels effets secondaires néfastes du médicament.

Le repositionnement permet non seulement de bénéficier des connaissances vis-à-vis des effets et de la pharmacodynamique  des molécules déjà sur le marché, mais aussi du coût réduit et d’un timing d’accès au marché plus court pour un médicament dit « orphelin », c’est-à-dire un médicament traitant une pathologie actuellement sans traitement.

UPMC Hôpital La Pitié Salpêtrière

Le Professeur Laurence Bodineau et son équipe travaillent au sein d’un laboratoire de Sorbonne Université de l’hôpital de la Pitié Salpêtrière sur une stratégie consistant à contourner les voix classiques de la respiration et activer des circuits neuronaux alternatifs, non affectés par la mutation génétique capables de prendre le relais des circuits déficients chez les patients Ondine. Ces travaux sont réalisés par le biais d’expériences « ex vivo » d’électrophysiologie sur des troncs cérébraux (partie du système nerveux central de quelques millimètres) de modèles murins sains et malades. Au cours de ces expériences, l’activité nerveuse correspondant à la respiration est enregistrée et permet d’évaluer la réponse respiratoire à l’augmentation de CO2, qui est absente chez les patients Ondine. Les molécules testées sont issues d’observations fortuites datant de 2010, les cliniciens en charge de jeunes adultes Ondine ayant pu constater une amélioration de la respiration chez certains patients de façon inattendue suite à la prise d’un médicament. A ce jour, les travaux du Professeur Bodineau ont permis d’identifier des voies et des molécules permettant de stimuler la respiration sur des troncs cérébraux de modèles murins. 

Les équipes de recherche: Pr Thomas Similowski, Pr Christian Straus, Pr Laurence Bodineau, Mme Marie-Cécile Niérat, Dr Jessica Taytard.

Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives de Bordeaux

Le Docteur Muriel Thoby-Brisson et son équipe à l’Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives de Bordeaux (INCIA) travaille de son côté sur une stratégie basée sur les travaux de l’équipe italienne d’Isabella Ceccherini de l’Université de Gênes, visant à contrer directement l’effet néfaste de la mutation du gène PHOX2B dans les neurones. Ces expériences sont menées selon les mêmes modalités que celles du Pr Bodineau, par des expériences d’électrophysiologie sur troncs cérébraux de modèles murins sains et malades comparativement. A ce jour, ces travaux ont permis d’identifier une molécule montrant des résultats prometteurs et permettant de valider une 1re preuve de concept quant à un possible candidat médicament.

INSERM UMR1141 / DHU PROTECT – Hôpital Robert Debré

Les pistes explorées sur troncs cérébraux par le Pr Bodineau et le Dr Thoby-Brisson sont ensuite testées au sein de la plateforme Neophen de l’hôpital parisien de Robert Debré par l’équipe du Dr Jorge Gallego grâce à des approches de pléthysmographie, consistant à analyser la ventilation des animaux en calculant la variation de volume d’air dans une enceinte close. Ainsi, Neophen dispose de machines ultra performantes permettant non seulement une ventilation mécanique des souris malades, et donc de les maintenir en vie, mais permettant aussi de mesurer leurs constantes vitales telles que le niveau d’oxygène, de dioxyde de carbone, le rythme cardiaque etc… lors de l’administration de molécules et ainsi de valider l’effet bénéfique des molécules testées.  Actuellement, certaines molécules testées en électrophysiologie à La Pitié Salpêtrière et à l’INCIA ayant montré des résultats prometteurs, les équipes travaillent sur les calculs de doses à administrer aux souris entières en vue de valider leurs performances « in vivo » par pléthysmographie.

Centre Marseille Medical Genetics, basé à l’Hôpital de la Timone

Début 2019, une nouvelle collaboration a été initiée avec le Professeur Frédérique Magdinier, responsable du centre Marseille Medical Genetics (basé sur le campus hospitalo-universitaire de la Timone à Marseille) en vue du développement de cellules souches de patients Ondine (ou IPSC pour Induced Pluripotent Stem Cells en anglais). Ces cellules de patients, une fois cultivées, seront reprogrammées en neurones (cellules principales du cerveau), les neurones étant les cellules vraisemblablement altérées chez les patients Ondine. Ces neurones seront ensuite étudiés en vue d’améliorer la compréhension de la maladie, d’identifier les récepteurs neuronaux cibles pour les candidats médicaments, de réaliser des criblages de molécules à haut débit, et seront comparés à des neurones de patients sains au patrimoine génétiquement proche. 

Partenariat avec les équipes de recherche de l’Université de Gênes

Enfin, des analyses bio-informatiques de données de séquençage d’ARN sont menées actuellement en partenariat avec l’équipe italienne d’Isabella Ceccherini de l’université de Gênes. Ces analyses visent à identifier de nouvelles molécules candidates en comparant leur effet sur l’expression des gènes avec celui de l’une des molécules déjà reconnue comme bénéfique dans le contexte du syndrome d’Ondine.

 

Au total, ce sont plus de 20 chercheurs qui sont impliqués quotidiennement en France dans la recherche sur le Syndrome d’Ondine, une partie du financement des divers travaux étant assurée par les subventions apportées par l’Association Française du Syndrome d’Ondine. Les pistes suivies actuellement par les différentes équipes doivent toutes aboutir à la sélection d’un très petit nombre de candidats médicaments qui seront ensuite rapidement testés sur des patients. Aussi, il est aujourd’hui fondamental de pouvoir continuer à financer tous ces travaux, dont les résultats sont très prometteurs pour les patients Ondine mais peut-être aussi un jour pour des patients atteints d’autres pathologies respiratoires d’origine centrale.

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